2018年8月9日－8月10日、同年4月の日米首脳会談で議題となった「自由で公正かつ相互的な貿易取引のための協議」の閣僚級会合を行うために訪米。ロバート・ライトハイザーアメリカ合衆国通商代表と第1回会合を持つ。以降、翌年にかけて断続的に行われた日米貿易交渉を担当した。
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2019年9月11日、外務大臣に就任。ＴＰＰ１１の困難な交渉を妥結に導いたことが評価された。
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茂木敏充経済再生相は31日、米国を除く11カ国による環太平洋連携協定（TPP）が12月30日発効することが決まったと発表した。TPPは6カ国以上の国内手続きが終了してから60日後に発効することが決まっており、すでに日本、メキシコ、シンガポール、ニュージーランド、カナダが国内手続きを終えていたが、このほどオーストラリアが国内手続きを完了させた。
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11カ国が参加すれば「域内人口5億人、GDP（国内総生産）10兆ドルと極めて大きな一つの市場が誕生し、日本の経済成長、アジア太平洋地域の発展にも大きな意義を持つ」と強調。「TPPにより、日本のGDPは8兆円近く増加する」との見通しを示した。
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今年４月から、ロバート・ライトハイザー米通商代表部（ＵＳＴＲ）代表らと、日米の新たな貿易協定の締結に向けて厳しい交渉を重ね、８月の日米首脳会談での大筋合意に導いた。
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合意内容を盛り込んだ共同声明によると、日本側はコメの無関税輸入枠導入を見送った一方、米国産の牛・豚肉は環太平洋連携協定（ＴＰＰ）と同水準の関税に引き下げる。米国側は産業機械や化学品、鉄鋼製品など自動車を除く工業品について関税を撤廃、削減する。
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ライトハイザー米通商代表部（ＵＳＴＲ）代表は両首脳の会談後、「現時点で日本車に追加関税を課す意図はない」と表明、自動車は今回の日米合意に含まれないと説明した。
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「とれるものはすべてとる」
超大国アメリカの伝統的な交渉方針は超強気だ。日本に対しても、それは変わらなかった。
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「こんな感じだと、うちのボス（トランプ）は“232”を打つかもしれない。私は止められないかもしれない。『打たれたら大変なことになる』と日本国内で説明して、我々の要求を受け入れればいい」

“２３２”

アメリカが検討する自動車への追加関税の根拠となる、通商拡大法232条のことだ。
現在、日本車をアメリカに輸出する場合の関税率は2.5％だが、トランプは安全保障への脅威を理由に一気に25％に引き上げることも検討していた、とされる。
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「“232”を打つなら打てばいい。その場合、日本は誠意を持って交渉してきたのに、一方的にアメリカが“232”を打ったという事実を公にする。日本国民はきっと理解してくれる。
ところで、アメリカの農業者はそれで納得するのか？」

農産品の市場開放には応じないことを示唆した茂木のけん制が効いたのか、ライトハイザーが、それ以上、“232”を振りかざすことはなかったという。
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アメリカ側の控え室に茂木経済再生担当大臣（当時）の姿があった。
自らの交渉相手である通商代表部代表のライトハイザーと対外的な発表内容のすりあわせを行っていた。

その内容は「両首脳は９月末の“合意”を目指すことで一致した」というものだった。

これで落ち着いたか、と思った矢先だった。
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「トランプがもう１度、安倍と会いたいと言っている」
その場に現れたのは、トランプの娘婿で上級顧問を務めるクシュナーだった。
政府関係者は「嫌な予感がした」という。

（中略）

その場でトランプは安倍に
「せっかくだから俺たちでこれから発表しよう。『９月末にサイン（署名）する』と言おう」
と持ちかけてきたのだ。

「合意」ではなく、「署名」。

普通の交渉ではあり得ない申し出に、虚を突かれた安倍と茂木。
２人は数秒間、目を見あわせたという。
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「合意」であれば、貿易交渉の内容について、お互いの意見が一致したというだけのこと。協定文書については、おいおい事務方で中身を詰め、その上で正式にサインをすればいい。

一方、いきなり「署名」となると、事情は違う。協定文書は、一文字の誤りもなく完成させなければならない。その後、国会に提出、審議されるからだ。

法技術的なチェックも必要で、こうした事務作業に少なくとも数か月はかかり、残り１か月ではとても間に合わないというのが日本側の見解だった。
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だが、トランプにそんなことを言ってもしょうがない、そう考えた茂木は即座に言った。

「総理、“署名を目指す”ならいいんじゃないですか」

安倍もその線で了解した。
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「茂木氏はタフ・ネゴシエーター」

新任外相の茂木敏充氏を指してドナルド・トランプ大統領が付けたニックネームだ。手にあまる相手という意味だ。

このニックネームは彼が率いた日米貿易交渉の過程で米国側が付けたことが分かった。日本製自動車の関税猶予を導き出した茂木外相は相手側である米国にとって厳しい交渉パートナーだったわけだ。
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安倍晋三首相も１１日、新しい閣僚任命直後に行われた記者会見で日米貿易交渉に言及して「茂木外相の外交手腕は海外でも高く評価されている」とほめた。
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